連續(xù)流控制藥物合成雜質(zhì)的生成

2021-08-26 16:09:51 蘇州汶顥微流控技術(shù)股份有限公司已讀

對藥物合成來說，雜質(zhì)的控制至關(guān)重要。最近，監(jiān)管機構(gòu)建議將連續(xù)生產(chǎn)（包括連續(xù)流合成）應(yīng)用于制藥生產(chǎn)。

從有機合成的角度來看，連續(xù)流合成有三個優(yōu)點：

1）溫度精確，由于換熱效率高，可以控制和減少熱點的生成；

2）使用微反應(yīng)器可以實現(xiàn)快速混合且沒有反混，提高反應(yīng)效率和產(chǎn)品質(zhì)量；

3）通過設(shè)置反應(yīng)器的流量和內(nèi)部體積，可以嚴(yán)格控制停留時間。

這些優(yōu)點有助于提高藥物的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

1.工藝分析

來自日本鹽野義制藥株式會社的Masahiro Hosoya等人報道了一種成功使用連續(xù)流進行化學(xué)合成，控制雜質(zhì)生成的案例。

圖1：醛和格氏試劑加成反應(yīng)

Masahiro Hosoya等人在研究醛和格氏試劑加成反應(yīng)時，在使用傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中意外地獲得了大量在醛中添加MeMgBr的三聚副產(chǎn)物。

2a為所需產(chǎn)物，3a為釜式開發(fā)中最主要的雜質(zhì)且量較大。在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中，可以通過低溫來降低雜質(zhì)的含量，但是低溫設(shè)備來降溫的利用率有限而且成本較高。另外，也可以通過在室溫下進行快速滴加，但是184Kj/mol的強放熱反應(yīng)會讓過程難于控制且放大變得極其困難。因此作者嘗試使用連續(xù)流來解決此難題。

我們先來看看該反應(yīng)可能的反應(yīng)機理：

圖2：醛和格氏試加成反應(yīng)雜質(zhì)生成的機理

副產(chǎn)物的生成機制表明，它是由原料和目標(biāo)產(chǎn)物的鎂鹽之間的反應(yīng)引起的。

高效的傳質(zhì)讓反應(yīng)物可以快速混合，縮短原料與目標(biāo)產(chǎn)物的鎂鹽共存的時間精準(zhǔn)地控制反應(yīng)時間都有利于控制副產(chǎn)物。作者嘗試了連續(xù)流技術(shù)，結(jié)果顯示，在非常溫和的條件下，連續(xù)流合成對副產(chǎn)物有著強烈抑制，并且過程更加穩(wěn)定。

2.連續(xù)流合成實驗

作者使用管式反應(yīng)器進行嘗試，通過調(diào)整流速改變反應(yīng)的停留時間來觀察反應(yīng)的情況，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率超過90%且雜質(zhì)3a含量僅有0.1%。

隨后作者嘗試了不同的盤管型號和溫度，3a含量可以很好的控制在0.5%以下。