什么是集成微流控芯片

微流控(microfluidics)技術(shù)是一種針對極小量(10?9~10?18 L)的流體進行操控的系統(tǒng)科學(xué)技術(shù)。 微流控芯片(microfluidic chips)是微流控技術(shù)實現(xiàn)的主要平臺和技術(shù)裝置， 其主要特征是容納流體的有效結(jié)構(gòu)(通道、反應(yīng)室和其他某些功能部件)至少在一個維度上為微米級尺度。 在這一尺度下， 流體的運動具有自己的特點， 與宏觀尺度大不相同。 隨著半導(dǎo)體微加工工藝技術(shù)在微流控芯片制備中的廣泛應(yīng)用， 以及使用彈性材料多層構(gòu)建等新技術(shù)的發(fā)展， 人們已經(jīng)可以將多種功能性的元件和結(jié)構(gòu)規(guī)模集成在一塊幾個平方厘米大小的芯片上。 我們將這種包含多種結(jié)構(gòu)或多個功能的、精確可控的復(fù)雜微流控芯片稱之為“集成微流控芯片”。

化學(xué)及現(xiàn)代生物學(xué)的大部分實驗都是在溶液狀態(tài)下進行的， 這些實驗都需要盛裝液態(tài)物質(zhì)的容器， 例如燒杯、燒瓶、試管、培養(yǎng)皿等； 也大量涉及到液體的轉(zhuǎn)移與輸運器材， 例如移液管、滴管、量筒、各種管材等。 在這些實驗中， 通常所運用的體積單位是毫升(常見于化學(xué)實驗)和微升(常見于生物學(xué)實驗)。 在與生命科學(xué)相關(guān)的研究中隨著通量的上升和樣品量的限制， 我們所研究的體系開始使用更小的體積尺度， 這就需要我們用新的技術(shù)手段來進行更小尺度下的實驗操作與觀測。 微流控芯片就是在這樣的一種需求下應(yīng)運而生的技術(shù)， 用以進行微量甚至極微量液體的操縱與分析。  

1975年， 斯坦福大學(xué)的Terry等人]在硅片上制作了第一個小型的氣相色譜分析儀， 這個儀器中的關(guān)鍵部件是一個在硅片上通過微加工手段蝕刻的微細(xì)通道， 可以形象地看作是一根利用硅片制備的毛細(xì)管類似物。 這個芯片可能是第一個現(xiàn)代意義上的實用型“微流控”器件。 它的特點是體積小、分析所需時間短， 但是由于技術(shù)限制， 這種硅芯片并未引起廣泛重視。 隨后， 微流控技術(shù)的發(fā)展相對緩慢， 直到1990年Manz等人提出“微全分析系統(tǒng)(micro total analysis system， μTAS)”的概念， 才進入了迅速發(fā)展的時期。

 微全分析芯片的概念具有很強的吸引力， 它的主要特點是將待分析樣品的前處理、分離以及檢測等步驟高度集成化， 在一塊芯片上完成。 隨后的近20年時間內(nèi)， 在潛在應(yīng)用前景的鼓舞下， 微流控技術(shù)的發(fā)展速度大大加快。 同時， 以微電子加工和微機電加工為背景的微加工技術(shù)不斷發(fā)展， 達到了一個相對成熟的時期， 為微流控芯片的加工和推廣提供了技術(shù)平臺， 并使得芯片制作的成本得以大大降低。  

如今， 微流控分析芯片特別是具備高密度、大規(guī)模、高通量、多功能等特點的集成微流控芯片已經(jīng)在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。 與宏觀尺度的實驗裝置相比， 這一技術(shù)顯著降低了樣品的消耗量， 增大了流體環(huán)境的表面積， 提高了反應(yīng)效率， 同時也降低了實驗產(chǎn)生廢物對環(huán)境的污染； 集成微流控芯片操作的并行性優(yōu)勢可以實現(xiàn)實驗的高通量、自動化控制； 并且通過微閥微泵等微細(xì)結(jié)構(gòu)的精確控制， 微流控芯片在提高生命科學(xué)研究的時間與空間分辨率上有很大的靈活性， 具有不可替代的優(yōu)勢。

集成微流控芯片在細(xì)胞培養(yǎng)與控制中的應(yīng)用

細(xì)胞是生命的基本組成單元， 細(xì)胞生物學(xué)是生命科學(xué)研究的基礎(chǔ)之一。 我們已有的許多認(rèn)識是建立在針對大量細(xì)胞的系綜平均結(jié)果基礎(chǔ)上的， 但是近年來的深入研究使許多生命現(xiàn)象的發(fā)生過程已經(jīng)無法從系綜平均上得以闡明， 在少量細(xì)胞乃至單個細(xì)胞層次上進行生命科學(xué)的研究呈現(xiàn)出了迫切的重要性。 絕大多數(shù)細(xì)胞的大小位于微米尺度， 正好同微流控芯片中的通道大小相適應(yīng)， 這一匹配為少數(shù)或者單個細(xì)胞的操控提供了極為便捷的條件。 集成微流控芯片在操作上很強的可控性同時為進行原位的細(xì)胞培養(yǎng)以及動態(tài)實時的微環(huán)境調(diào)控提供了可能性， 在小體積內(nèi)進行這樣的實驗還可以同時保持合適的濃度、較短的傳質(zhì)時間、較快的時間響應(yīng)和長時間的動態(tài)追蹤等。  

集成微流控芯片在發(fā)揮高通量優(yōu)勢同時， 可以鎖定單個細(xì)胞， 成功地進行細(xì)胞受激反應(yīng)和調(diào)控的長時間動態(tài)觀察與研究， 同時可以觀察細(xì)胞間通訊對于細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)機制， 得以了解生物體反饋機制的真正奧秘， 而不是由于系綜統(tǒng)計數(shù)據(jù)造成的假象。 如果能夠定量的進行單細(xì)胞分析， 將會對生命過程的細(xì)節(jié)有更深刻的認(rèn)識。 

集成微流控芯片在核酸與蛋白質(zhì)研究中的應(yīng)用 

核酸與蛋白質(zhì)是兩類最為重要的生物大分子， 對核酸和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)控過程的認(rèn)識與研究為人類在分子水平上研究生命的本質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。 微流控芯片技術(shù)是研究核酸和蛋白質(zhì)的良好平臺: (1) 芯片上的液體消耗量極小， 可以對極微量液體方便地進行操控， 對于核酸和蛋白質(zhì)這些生物大分子而言，可以減少樣品量、增加濃度， 并且有利于實現(xiàn)核酸和蛋白質(zhì)的快速并行化分析； (2) 芯片的尺度在微米范圍， 該尺度下不僅僅傳質(zhì)和擴散速度很快有利于分析過程的許多操作快速完成， 而且小尺度還具有常規(guī)尺度下不具備的某些性質(zhì)如層流， 電滲等可以很好地應(yīng)用到分離分析中； (3) 集成化的多功能芯片實現(xiàn)了在極小尺寸下多個實驗操作步驟的整合 和流程化操作， 在核酸和蛋白質(zhì)的分析中， 可以從細(xì)胞的培養(yǎng)開始， 通過消化、裂解、提取、富集、純化、標(biāo)記、分離、信號放大、結(jié)果讀出等多個操作環(huán)節(jié)， 完成全部的操作得到最終數(shù)據(jù)， 有助于減少樣品損失和避免污染與實驗操作人為誤差。  

芯片上的化學(xué)合成

傳統(tǒng)的化學(xué)合成通常在燒瓶， 燒杯等大體積的容器中進行， 為了獲得更快的熱傳導(dǎo)、物質(zhì)擴散和反應(yīng)過程， 進一步提高反應(yīng)的選擇性， 人們開始關(guān)注在微反應(yīng)器中進行化學(xué)合成， 而這種微量的化學(xué)合成與生物醫(yī)學(xué)的需求正好吻合。 

總結(jié)

集成微流控芯片已經(jīng)成為深入分離分析、化學(xué)合成、藥物微分析系統(tǒng)、分子免疫學(xué)、快速診斷系統(tǒng)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、組織生物學(xué)、

微生物學(xué)等一系列應(yīng)用研究領(lǐng)域的綜合性、多學(xué)科、多領(lǐng)域的交叉學(xué)科研究熱點。 大規(guī)模集成型芯片不僅可以實現(xiàn)許多化學(xué)和一些傳統(tǒng)生物學(xué)實驗的自動化操作、檢測與分析， 而且可以大大減小樣品、試劑和時間的消耗， 極大地提高實驗的通量， 減少實驗中廢棄物的產(chǎn)生。 更重要的是， 集成微流控芯片不僅僅是簡單地對傳統(tǒng)意義上的化學(xué)或生物學(xué)實驗進行微型化的集成， 它提供了一種全新的理念和技術(shù)平臺， 使得原先在傳統(tǒng)的化學(xué)和生物學(xué)手段下很難完成或不能完成的某些實驗?zāi)軌虻靡皂樌貙崿F(xiàn)。 

文章來源：科學(xué)通報   作者：趙亮、申潔、周宏偉、黃巖誼